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EDIÇÃO 5

E5S39 – KLEBSIELLA PNEUMONIAE CARBAPENEMASE – KPC em Enterobacteriaceae: o desafio das bactérias multirresistentes

Érica Ribeiro Cotrim1
Roberta  D. Rodrigues Rocha
2
Mônica de F. Ribeiro Ferreira
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Resumo: A prática da antibioticoterapia, por vezes abusiva, propiciou o desenvolvimento de mecanismos de resistência bacteriana. Atualmente, várias bactérias apresentam habilidade de desenvolver mecanismos de resistência enzimáticos. Na família Enterobacteriaceae, a produção de Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC), por K. pneumoniae, é um mecanismo emergente e de importância clínica. A KPC é uma enzima que confere resistência aos antimicrobianos carbapenêmicos, inativa penicilinas, cefalosporinas e monobactâmicos. Diante desse contexto, este artigo teve por objetivo realizar uma breve revisão bibliográfica e abordar questões relativas ao micro-organismo que vem desafiando o corpo clínico hospitalar, causando um número crescente de infecções e morte, afligindo profissionais de saúde em todo o mundo. 

Palavras-chave:Bactéria KPC; Infecções Hospitalares; Resistência Bacteriana; Detecção de KPC. 

 

1. INTRODUÇÃO

Nas últimas décadas, tem-se observado a proliferação de bactérias patogênicas, envolvendo uma variedade de doenças, que apresentam resistência a múltiplos antibióticos, sendo, portanto conhecidas como bactérias multirrestistentes.

Vários fatores estão envolvidos na disseminação desses patógenos multirresistentes, incluindo o uso abusivo de antibióticos, procedimentos invasivos (cirurgias, implantação de próteses médicas e outros) e a capacidade das bactérias de transmitir seu material genético com a informação de resistência a antibióticos (DIENSTMANN et al., 2010; ENDIMIAMI et al., 2009; FONTANA et al., 2010).

As bactérias em destaque, na atualidade, são as produtoras de uma enzima denominada carbapenemase, mais especificamente a KPC, sigla de Klebsiella pneumoniae carbapenemase, por terem sido encontradas inicialmente nessa bactéria.

 A KPC é uma enzima produzida por bactérias gram-negativas (enterobactérias), que confere resistência aos antimicrobianos carbapenêmicos: meropenen, ertapenen, imipenen, além de inativar os agentes β-lactâmicos: cefalosporinas, penicilinas e o aztreonam. Cabe aqui ressaltar que os carbapenêmicos compreendem uma classe amplamente utilizada no tratamento de infecções envolvendo Enterobacteriaceae (HANES et al., 2009; KITCHEL et al., 2009; LANDMAN et al., 2005; QUEENAN; BUSH, 2007).

A KPC, mais freqüentemente encontrada em K. pneumoniae, tem um alto potencial de disseminação, é uma bactéria com grande capacidade de transferir seu material genético, e consequentemente, os genes de resistência (DEL PELOSO; BARROS; SANTOS, 2010). Essa fácil disseminação dificulta o controle de epidemias, e preocupa os profissionais da área de saúde, pois o tratamento destas infecções é extremamente difícil, elevando as altas taxas de mortalidade. Embora mais freqüente na Klebsiella pneumoniae, a KPC pode ser identificada em outras bactérias, a saber: Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Salmonella spp., E. coli e Pseudomonas spp. (DIENSTMANN et al., 2010).

Diante desse contexto, é de suma importância o conhecimento dos métodos e estratégias de identificação da KPC a fim de limitar sua disseminação, contribuir para a redução dos índices de morbidade e mortalidade ligados a diferentes doenças infecciosas. No entanto, a identificação fenotípica de KPC entre os membros da  família Enterobacteriaceae  ainda é um processo difícil e as estratégias para a sua identificação devem ser revistas e ajustadas (FISHER et al., 2009).

Nesta perspectiva, considerando a importância do tema, o objetivo desse estudo foi realizar uma breve revisão bibliográfica a respeito da bactéria produtora Klebsiella pneumoniae carbapenemase e abordar questões relativas ao micro-organismo que vem desafiando o corpo clínico hospitalar, causando um número crescente de infecções e morte, afligindo profissionais de saúde em todo o mundo. 

2. METODOLOGIA

O presente trabalho foi realizado através de uma revisão bibliográfica de artigos científicos consultados no site BIREME (Biblioteca Regional de Medicina), LILACS (Literatura Latinoamericana em Ciências da Saúde), SCIELO (Scientific Electronic Library Online), teses, dissertações e livros de microbiologia.


3. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

3.1 Resistência bacteriana

Com a prática da antibioticoterapia os mecanismos de resistência tornaram-se comuns principalmente em ambientes nosocomiais. Esses mecanismos incluem: alteração na permeabilidade da membrana celular, que impede a entrada do antibiótico na célula, bombeamento do antibiótico para fora da mesma, pelo mecanismo de efluxo; mutação genética que altera de alguma forma o alvo do antibiótico e, conseqüentemente, não afeta o funcionamento da bactéria, bem como desenvolvimento da capacidade de degradar ou de inativar o antibiótico (NIAID, 2010).

De acordo com o critério de interpretação do Clinical and Laboratory Standards Institute (2009), a maioria das KPC isoladas não manifesta completa resistência aos carbapenêmicos, a saber: para imipenem e meropenem apresentam uma Concentração Inibitória Mínima (CIM) de 2-8 µg/mL. No entanto, Endimiani et. al. (2009), relataram que a CIM de carbapenêmicos foram elevadas para concentrações superiores a 64µg/mL em aproximadamente 20% das estirpes KPC detectadas nos EUA. 

A hipótese é que os valores de CIM mais elevados para essa sub-população pode ser devido ao aumento dos níveis de expressão da β-lactamase KPC capazes de hidrólisar o anel β-lactâmico, degradando assim o antibiótico (DIENSTMANN et al., 2010; HANES et al., 2009; MARTINS et al., 2010) ou devido a redução de penetração dos antibióticos no espaço periplásmico da bactéria (ENDIMIAMI et al., 2009). 

Com relação a esta última possibilidade, suspeita-se que as três principais Proteínas de Membrana Externa (OMP) de Klebsiella pneumoniae (OMP 35, OMP 36 e OMP 37) desempenham um papel importante na suscetibilidade a antibióticos de β-lactâmicos, incluindo a carbapenêmicos (ENDIMIAMI et al., 2009).

A alteração na produção de porina é um fator importante para a resistência aos carbapenêmicos. É comum a perda de OMP em bactérias KPC e essa perda pode levar a resistências a antibióticos. A falta da OMP35 na bactéria aumenta a resistência à ceftazidima. Já a perda da OMP36 leva à redução da susceptibilidade à cefotaxima, cefamicinas e carbapenêmicos. O ertapenem pode ser particularmente afetado pela perda concomitante de OMP35 e OMP36. A perda da porina tem sido correlacionada com o rompimento de OMP35 e OMP36 por inserções ou deleções de aminoácidos em algumas cepas (LANDMAN; BRATU; QUALE, 2009).

 

3.2 Klebsiella pneumoniae carbapenemases – enzima KPC

As enzimas KPC foram detectadas pela primeira vez em Klebsiella pneumoniae na Carolina do Norte, Costa Leste dos Estados Unidos, em 1996, daí o nome recebido. Rapidamente disseminou por outras regiões e recentemente, tornaram-se uma das preocupações emergentes quanto à saúde pública mundial (TSAKRIS et al., 2009). No Brasil, bactérias produtoras de carbapenemases foram registradas pela primeira vez em 2005, mas somente em 2011 elas passaram a causar surtos mais graves no país. Em 12 de janeiro de 2011, foi exibida uma nota no Distrito Federal/Brasil, notificando 367 casos ocorridos entre 01 a 08 de janeiro de 2011, com 26 óbitos. Do total de casos, 263 foram identificados nas unidades de terapia intensiva – UTI (SECRETARIA DO ESTADO DE SAÚDE DO DISTRITO FEDERAL, 2011).

Bactérias produtoras de enzimas carbapenemases – KPC são tipicamente resistentes a todos agentes β-lactâmicos: cefalosporinas, penicilinas e o aztreonam. Os isolados que adquirem a KPC normalmente são resistentes também a várias outras classes de agentes antimicrobianos utilizados como opções de tratamento (DIENSTMANN et al., 2010; FONTANA et al., 2010; KITCHEL et al., 2009; LANDMAN et al., 2005; QUEENAN; BUSH, 2007), limitando assim a escolha de antibióticos para o tratamento de infecções graves (ENDIMIAMI et al., 2009).

O gene que codifica a enzima KPC, bla KPC, é plasmídeo transmissível entre Enterobacteriaceae (MARSCHALL et al., 2009; MARTINS et al., 2010). Por ser um gene localizado em um plasmídeo móvel, pode ser facilmente transferido entre bactérias da mesma espécie ou entre espécies diferentes (DEL PELOSO; BARROS; SANTOS, 2010). Este gene já foi encontrado em várias espécies de Enterobacteriaceae além de Acinetobacter e Pseudomonas (BULIK et al., 2010; COLE et al., 2009; FONTANA et al., 2010; KITCHEL et al., 2009; MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2010; PAPP-WALLACE et al., 2010; ROBLEDO et al., 2010; TIBBETTS et al., 2008; TSAKRIS et al., 2009; WOLTER et al., 2009). Até o momento, oito diferentes variantes KPC (KPC dois a nove) têm sido identificados com diferença de uma ou duas substituições de aminoácidos (ROBLEDO et al., 2010).

Os pacientes mais vulneráveis a Klebsiella pneumoniae produtora de KPC são aqueles com comorbidades incluindo pacientes transplantados, neutropênicos, em ventilação mecânica e aqueles em UTI, com longos períodos de internação que apresentam risco aumentado de infecção ou colonização para bactérias multirresistentes.

As cepas produtoras de KPC podem causar qualquer tipo de infecção sendo a evolução destas associadas a uma alta taxa de mortalidade (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2010).

 

3.3 Aspectos clínicos, transmissão, tratamento e prevenção

O paciente com infecção pela bactéria Klebsiella pneumoniae produtora de KPC apresenta sinais e sintomas como febre ou hipotermia, taquicardia, piora do quadro respiratório e nos casos mais graves hipotensão, inchaço e até falência de múltiplos órgãos.  Em relação ao sítio de infecção, a bactéria produtora de KPC pode causar pneumonia associada à ventilação mecânica, infecção do trato urinário, infecção de corrente sanguínea, infecção de partes moles e outros tipos de infecção (OLIVEIRA, 2010). Fora do ambiente hospitalar, a bactéria não representa perigo. A forma de transmissão é basicamente por contato com secreção ou excreção de pacientes infectados ou colonizados.

As opções terapêuticas para o tratamento da Klebsiella pneumoniae produtora de KPC são poucas. Pode ser usada a Polimixina B, Tigeciclina e até os aminoglicosídeos, porém, confirmado pelo resultado da cultura e antibiograma, lembrando que a Tigeciclina não tem boa concentração urinária. Carbapenêmicos e polimixinas devem ser evitados como monoterapia (HIRSCH; TAM, 2010; OLIVEIRA, 2010).

Devido à limitada escolha de antibióticos para combater as bactérias multirresistentes, inúmeras grupos de pequisas tem buscado novos antimicrobianos. No entanto, o número de novos fármacos aprovados para comercialização vem diminuindo ao longo dos anos.

Recentemente, o ACHN-490 mostrou potente atividade in vitro contra Klebsiella pneumoniae, incluindo os KPC. ACHN-490 representa uma alternativa promissora para a tigeciclina e colistina para o tratamento de cepas resistentes a quinolonas, combinações inibidores β-lactâmicos/β-lactamase, carbapenêmicos e aminoglicosídeos (ENDIMIAMI et al., 2009).  Stachyra et. al. (2009) mostram também que NXL104 é um potente inibidor das enzimas KPC, com uma baixa CIM, restaurou a atividade antimicrobiana de ceftazidima, ceftriaxona imipenem, piperacilina e contra as cepas de enterobactérias produtoras de KPC. A combinação ceftazidime/NXL104 está atualmente em desenvolvimento clínico e demonstrou um perfil de tolerância notável em voluntários.

Essas inovações visam reduzir a mortalidade causada por essas bactérias, mas enquanto o tratamento é um desafio, cabe então as medidas de profilaxia. Nesta perspectiva, é de grande importância a antissepsia eficiente do ambiente, dos instrumentos cirúrgicos e das mãos com o uso do álcool a 70%, fundamentais para a contenção de surtos. Além disto, os pacientes contaminados permanecem isolados, até o controle da infecção.

 

3.4 Detecção laboratorial da KPC

A identificação fenotípica da KPC e de outros mecanismos de resistência entre os membros da família Enterobacteriaceae  é ainda difícil (FISHER et al., 2009). Apesar dos avanços tecnológicos, ensaios que combinam alta sensibilidade e especificidade na detecção destas enzimas não existem (TSAKRIS et al., 2009).

As metodologias usadas para rastreamento de KPC são diversificadas: focalização isoelétrica, disco-difusão, E-test, teste de Hodge modificado, dentre outros. Pode-se ainda pesquisar o gene bla KPC por Reação em Cadeia da Polimerase (PCR). Existem sistemas de automação, no entanto, podem não identificar com precisão os isolados KPC positivos (DIENSTMANN et al., 2010). 

 

3.4.1.Disco-difusão

Os critérios para interpretação de sensibilidade a carbapenêmicos em Enterobacteriaceae, conforme indicação do Clinical and Laboratory Standards Institute – CLSI (2010), para métodos de Disco Difusão e determinação da Concentração Inibitória Mínima (CIM) estão mostrados na TABELA 1.

 

                                

Esses resultados podem indicar isolados com produção carbapenemase e esse fenótipo deve ser confirmado pelo método Hodge (PASTERAN et al., 2009).

 

3.4.2 Teste Modificado de Hodge

É uma técnica de baixo custo e apresenta alta sensibilidade. Contudo, por apresentar esta alta sensibilidade pode ocorrer resultados falso-positivos quando qualquer enzima com atividade carbapenemase estiver presente (PASTERAN et al., 2009, TSAKRIS et al., 2009). É um procedimento proposto para a confirmação da produção suspeita de enzima carbapenemase, detectando a capacidade de hidrolisar a atividade dos carbapenêmicos nas células das bactérias analisadas. Este teste pode confirmar a presença de carbapenemases, mas não identifica especificamente a classe de enzimas (COLE et al., 2009).

Segundo o CLSI (2010), o disco de imipenem não detecta a presença de carbapenemases no teste, por isso devem ser usados o disco de ertapenem ou o disco de meropenem, a fim de se evitar resultados falsos negativos.

A CLSI (2010) preconiza para o teste modificado de Hodge que seja inoculada uma cepa conhecida de Klebsiella pneumoniae carbapenemase positiva, outra carbapenemase negativa e a amostra teste. Isto para visualizar a deformação do halo em uma cepa de carbapenemase confirmada para comparar com a deformação do halo da amostra teste (FIGURA 1).

3.4.3 Meio CHROMagar  

Um novo meio cromogênico, o CHROMagar KPC foi recentemente desenvolvido estando comercialmente disponível. Esse meio contém suplementos com agentes que inibem o crescimento de bactérias gram-negativas sensíveis a carbapenêmicos. Após a incubação de 24 horas a 37°C, as culturas Enterobacteriaceae resistente a carbapenêmicos, assumem cores diferentes de acordo com a especificidade das suas propriedades enzimáticas (FIGURA 2) (SAMRA et al., 2008).

CHROMagar é capaz de detectar de isolados KPC com altos níveis de resistência aos carbapenêmicos (CIM >16µg/mL), mas é menos sensível para a detecção de isolados com baixos níveis de resistência aos carbapenêmicos (CARRER; FORTNEAU; NORDMANN, 2010).

No entanto, mais estudos serão necessários para estabelecer a confiabilidade do novo meio CHROMAgar KPC e sua aplicabilidade para a detecção de bactérias gram-negativas Enterobacteriaceae e outros agentes patogênicos, tais como Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa (SAMRA et al., 2008), uma vez que, a avaliação  até então, envolveu uma pequena quantidade de amostras, sendo necessário mais estudos para utilizar esse ensaio como método de detecção.

 

3.4.4. Disco de Ácido Borônico

Os ensaios com discos de ácidos borônico são considerados simples, altamente sensíveis e específicos para diferenciação de KPC e aplicáveis ao uso rotineiro em laboratórios de microbiologia clínica (HIRSCH; PASTERAN et al., 2009; TAM, 2010; TSAKRIS et al., 2009).

De forma resumida, o diâmetro da zona inibidora de crescimento em torno de um disco de β-lactâmico com ácido borônico é comparado com a do disco correspondente β-lactâmico sem ácido borônico. O teste é considerado positivo para a detecção de KPC, quando o diâmetro da zona inibidora de crescimento em torno de um disco de β-lactâmico com ácido borônico é maior ou igual a cinco milímetros do que o disco que contém o substrato β-lactâmico sozinho (FIGURA 3) (TSAKRIS et al., 2009).  

3.4.5 Reação em Cadeia da Polimerase – PCR  

O teste PCR é um método rápido e preciso de identificação bla KPC.  É um método sensível e altamente específico, no entanto, a PCR exige equipamento e conhecimentos especializados em diagnóstico molecular e por isso, ainda não está disponível para utilização na rotina dos laboratórios de microbiologia (COLE et al., 2011)

 

3.4.6 Automação

Em um estudo realizado porNeil Woodford et al. (2010) foi avaliado a sensibilidade e a especificidade de alguns sistemas automatizados em identificar produtores de carbapenemases.  Os sistemas testados foram BD Phoenix, MicroScan e Vitex 2 que apresentaram os seguintes índices de desempenho: valores de sensibilidade e especificidade de 100%;0%  para BD Phoenix, 82%;19% para MicroScan, e 74%;38% para a Vitek, respectivamente (WOODFORD et al., 2010).

A ineficiência de sistemas de teste de suscetibilidade automatizado para detectar a resistência mediada KPC é observado, especialmente se o ertapenem, que está determinado a ser mais suscetível à atividade KPC, não for testado (FONTANA et al., 2010).

Os sistemas automáticos podem muitas vezes cometer erros na identificação desses isolados como sensíveis aos carbapenêmicos, não identificando com precisão os isolados KPC(DIENSTMANN et al., 2010; LANDMAN; BRATU; QUALE, 2009). Desta forma, os laboratórios de microbiologia devem utilizar a automação apenas como uma tela inicial, seguido de confirmação com um método alternativo para diagnóstico de KPC (FISHER et al., 2009).

 

4. CONSIDERAÇÕES FINAIS

Apesar de todo avanço da biologia molecular, da biotecnologia e dos estudos de sequenciamento de genomas, a comunidade científica ainda não tem redes eficientes para acompanhar a ocorrência de bactérias multirresistentes. A resistência KPC ainda constitue uma ameaça para os pacientes hospitalizados e para as instituições de saúde, devido a dificuldade de identificação, tratamento e  consequentemente o alto índice de mortalidade.

Uma medida mais previsível para controlar a resistência é frear o uso abusivo de antibióticos. Assim, em 5 de maio de 2011, o governo brasileiro deu um importante passo para restringir o uso descontrolado desses medicamentos, ao editar a resolução nº20, da ANVISA, que dispõe sobre prescrição, comercialização e embalagem de antibióticos. A nova resolução mantém, também, as exigências previstas na Resolução RDC nº. 44/2010, quanto à apresentação, retenção e escrituração das receitas contendo medicamentos antimicrobianos. O objetivo é minimizar a elevação da resistência bacteriana no país. A fiscalização pelas vigilâncias sanitárias locais quanto aos procedimentos de exigência e retenção da receita nos estabelecimentos farmacêuticos deve continuar a ser realizada. Assim, no momento, sugere-se a vigilância para o mecanismo de resistência KPC emergente no Brasil.

Quanto a identificação laboratorial destas bactérias, em suma, a triagem fenotípica se dá preferencialmente por meio de antibiograma com discos de cefalosporinas de terceira geração (cefoperazona, cefotaxima, ceftazidima, ceftizoxima, ceftriaxona) e carbapenêmicos (imipenem, meropenem e ertapenem), além do teste de Hodge modificado (DIENSTMANN et al., 2010). Apesar de existir o PCR, que é um método mais específico para detecção de KPC, sabe-se que ainda não é um processo rotineiramente aplicado nos laboratórios de microbiologias. Uma inovação é a utilização de discos com acido borônico, apesar de necessitar mais estudos para obter confiabilidade, parece ser um método sensível e específico para detecção de KPC

O papel do farmacêutico analista clínico diante do problema atual da bactéria KPC é de grande importância dentro de um laboratório de microbiologia. O bioquímico deve conhecer os fenótipos de resistência aos antibióticos mediante técnicas cabíveis e simples dentro de um laboratório, manter-se atualizado e com relacionamento constante com o corpo clínico hospitalar e com a Comitê de Controle de Infecção Hospitalar. Além disto, deve estabelecer programas de controle da qualidade, garantindo um resultado de exame confiável e rápido para diagnóstico do paciente. 


5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 

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1Farmacêutica graduada pelo Centro Universitário Newton Paiva

 2Docentes do curso de Farmácia do Centro Universitário Newton Paiva